Cariofillene: effetti antinfiammatori di un cannabinoide alimentare

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Terpeni: un’odorosa super famiglia

I terpeni sono molecole prodotte da molte piante principalmente per scopo di difesa (metaboliti secondari).
Sono una classe variegata di composti organici con più di 30.000 membri, e conferiscono alle piante il loro tipico aroma: per questa ragione sono  spesso usati in cucina e in cosmesi.

Abbiamo parlato delle proprietà ansiolitiche di alcuni terpeni prodotti dalle foreste in questo articolo “E se gli psichiatri prescrivessero gite nei boschi anziché antidepressivi?

“Dati recenti suggeriscono che alcuni terpeni trovati nella cannabis hanno attività antinfiammatoria e analgesica che potrebbe interagire sinergicamente con l’azione dei fitocannabinoidi classici

È stato anche ipotizzato che la diversa proporzione di terpeni cambi intrinsecamente le proprietà  delle diverse varietà di cannabis. (1)

Cos’hanno in comune i chiodi di garofano, luppolo, rosmarino, cannella, cannabis e pepe nero?

Cariofillene

β-Cariofillene: un cannabinoide alimentare!

Queste sono tra le piante più comuni che producono oli essenziali contenenti Cariofillene.

(E)-β-Cariofillene (BCP) è una molecola costituita da 3 unità di isoprene e appartiene quindi alla famiglia dei sesquiterpeni. È molto diffuso in natura e solitamente si trova associato a i suoi isomeri Z-BCP e α-Humulene o all’ossido di cariofillene.

Gli appassionati di chimica sono familiari al concetto che terpeni e cannabinoidi sono componenti sorelle, prodotte dal precursore comune Geranilpirofosfato (GPP). Nonostante lo strano nome del GPP possa far pensare a una molecola sconosciuta, il colesterolo che viene prodotto dai nostri corpi, che probabilmente conosci, deriva anch’esso dal GPP.

Dalla stessa molecola madre originano diverse molecole figlie lipidiche, quindi non dovrebbe stupire che questi composti naturali possano influenzare i nostri sistemi in modo potente.

200px-beta-caryophyllen-svgL’attività anti-infiammatoria di questo terpene è stata identificata dalla medicina popolare molto prima della sua identificazione molecolare. Negli ultimi 10 anni abbiamo solo sfiorato la superficie del vasto potenziale terapeutico di questo innocuo e fragrante profumo.

Nel 2008 a Zurigo un gruppo internazionale di scienziati ha scoperto che il β-Cariofillene (BCP) è il primo attivatore diretto del CB2 (Cannabinoid Receptor 2) che può essere assunto con l’alimentazione, e che la sua azione antinfiammatoria  è mediata proprio dal legame selettivo a questo recettore. (2)

(Perché il sistema cannabinoide è così importante nel regolare il processo infiammatorio? scoprilo qui!)

Il gruppo di studio ha identificato un effetto molto specifico che segue il legame BCP – recettore:
aumenta la concentrazione di calcio intracellulare (Ca2+), una molecola che avvia sia effetti immediati, che a sua volta innesca una catena di reazioni biochimiche attraverso la via delle MAPK, permettendo all’informazione trasmessa dal BCP di arrivare direttamente all’interno del nucleo dove, a seconda dei casi, attiva o inibisce la produzione di proteine (con effetti prolungati nel tempo).

Ca2+ imaging: this machine is used in order to test the ability of compounds to initiate Ca2+ signalling. (This is a picture from my workset at UCD Conway lab)

Ca2+ imaging: questa macchina è usata per testare la capacità dei vari composti di scatenare una risposta cellulare mediata dal calcio. (Questa è una foto dalla mia postazione al laboratorio della UCD Conway)

Prove scientifiche dell’attività antinfiammatoria del BCP

In-vitro

Le citochine sono molecole deputate alla comunicazione intercellulare e sono secrete principalmente dai leucociti (sistema immunitario). In seguito ad un danno cellulare (una ferita, un’infezione etc.) vengono rilasciate citochine con effetto pro-infiammatorio che contribuiscono a mantenere l’infiammazione e ad abbassare la soglia di dolore. I composti capaci di legare e attivare i recettori CB2 (come il BCP) inibiscono l’espressione di tali citochine pro-infiammatorie, come è stato dimostrato da numerosi studi sia su sangue umano, sia su macrofagi (un tipo di leucocita) di topo (2, 3, 4).

Molto di ciò che sappiamo del BCP non deriva da studi sul principio attivo puro, ma sul BCP all’interno di un fitocomplesso, in una miscela di diversi terpeni negli oli essenziali, ovvero come si trovano comunemente in natura.

Per esempio, alcuni scienziati hanno studiato la potente inibizione delle citochine pro-infiammatorie come

il TNF-α, IL-1β, and IL-6 dell’olio essenziale coreano di Artemisia fukudo, di cui un componente principiale è proprio il cariofillene (3).

Altri si sono concentrati sull’olio essenziale greco di Teucrium montbretii Benth. Ssp. heliotropiifolium, anche questo con una predominanza di cariofillene (BCP e ossido di cariofillene), e hanno scoperto che il cariofillene blocca il processo infiammatorio inibendo la produzione di NO (4) oltre che le citochine.

Il gruppo di Kim et al. ha osservato simili effetti inibitori sul NO, testando olio essenziale giapponese di Farfugium japonicum (L.) Kitamura, costituito per la maggior parte da β-cariofillene. Hanno anche verificato che l’olio previene la produzione di prostaglandine bloccando a monte la sintesi degli enzimi che le producono (COX-2) (5).

In altre parole: le prostaglandine amplificano il meccanismo del dolore e aumentano la permeabilità vascolare tipica dell’infiammazione acuta e il cariofillene ne impedisce la formazione

In-vivo

Dopo gli studi in-vitro, sono state esaminate più approfonditamente le proprietà antinfiammatorie del BCP  su animali (roditori) utilizzando puro BCP alimentare in animali  sottoposti a un iniezione di irritante (carragenina). Le zampe dei poveri animali di laboratorio hanno mostrato edema nel punto di iniezione, una risposta infiammatoria che segue l’iniziale rilascio di istamina, serotonina e bradichinina e il successivo rilascio di prostaglandine.

La guarigione dell’edema è risultata impressionante, ben 70% degli animali trattati con 5 mg/kg di BCP.

Gli autori hanno stabilito che per far sì che gli effetti del BCP si manifestino, i recettori dei cannabinoidi (CB2) devono essere funzionanti, perché gli effetti di questi sesquiterpeni sono validi in studi su animali “wild-type” (con un genoma normale) mentre in studi su topi CB2 Knock-Outs (animali geneticamente modificati in cui manca il recettore CB2), non è risultato nessun aumento di guarigione (2).

http://farm5.static.flickr.com/4111/5037168216_6c2aee5594.jpgQueste conclusioni sono state confermate da un altro studio, che ha preso in esame gli effetti dell’olio essenziale brasiliano di Eremanthus erythropappus, comunemente conosciuto come “candeia”, che è composto principalmente da sesquiterpeni (60.20%), con una predominanza significativa di b-cariofilleni (22.92%). È stato usato lo stesso sistema con somministrazione di carragenina per provocare l’edema nella zampa e nelle pleure polmonari.

200 e 400 mg/kg −1 di olio essenziale di Eremanthus erythropappus hanno mostrato di proteggere gli animali riducendo il volume dell’edema, inibendo le vie di segnalazione intracellulare coinvolte nella modulazione della risposta infiammatoria (6).

Il trans-cariofillene è il principale componente del Pterodon emarginatus Vogel Brasiliano. L’olio ha indotto una marcata riduzione delle citochine nei topi trattati con carragenina anche a livello intrapleurico (7).

Come puoi beneficiare di questo terpene?

Nella Cannabis questo sesquiterpene è molto concentrato (12-35%) nei fiori secchi o estratti, poiché durante la decarbossilazione molti dei monoterpeni più piccoli e volatili vengono persi. (Per scoprire che cosa si intende per decarbossilazione della cannabis, leggi Raw Juicing)

Grazie al lavoro di Gertsch e colleghi noi ora sappiamo che il BCP attiva selettivamente (Ki =155 +-4 nM) i recettori CB2 quindi le concentrazioni presenti nella cannabis sono sufficienti a innescare la risposta di signaling intracellulare di cui parlavamo prima (1, 2)

Anche se siamo ancora ad uno stadio speculativo, è molto probabile che le piante di Cannabis ricche in Cannabidiolo (CBD) potrebbero stimolare maggiormente gli effetti antinfiammatori del β-cariofillene (BCP),  “da solo”.

I semi di cannabis al CBD sono sempre più comuni e molte persone li usano per i loro effetti antinfiammatori.

Il punto di combustione del BCP è più basso di quello di altri cannabinoidi (es. THC) quindi è fortemente raccomandabile evitare di bruciarlo (fumando). Se ti piace vaporizzare la tua medicina ricorda di usare un vaporizzatore che ti permetta di impostare la temperatura e guarda il nostro “VAPORIZZAZIONE: manuale per l’uso” per più informazioni.

Come abbiamo detto prima, il cariofillene è diffuso in molte piante differenti e si trova quindi in ogni angolo del mondo. Abbiamo solo scalfito la superficie dei numerosi studi condotti su questo argomento, che hanno inoltre dimostrato attività analgesiche, ansiolitiche e anticancerogene di questo terpene.

Gli oli essenziali possono essere usati in diversi modi, tra cui:

  1. Inalazione indiretta attraverso un diffusore per ambienti o in gocce posizionate vicino al paziente (es. su un fazzoletto)
  2. Inalazione diretta da un inalatore (es. poche gocce di olio galleggianti su acqua calda possono aiutare nei casi di sinusite e mal di testa)
  3. Un massaggio con aroma terapia, cioè l’applicazione sul corpo di oli essenziali diluiti con un olio solvente.
  4. Altri usi indiretti comprendono oli essenziali nei sali da bagno e lozioni o si possono mettere sui vestiti.
  5. Riguardo alla somministrazione orale è importante consultare un terapista per i possibili e gravi effetti tossici (8)

Conclusioni

La prossima volta che ti viene offerto pepe nero non sottovalutare i suoi alti livelli di β-cariofillene!

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Referenze:

  1. Russo, E. (2011) Taming THC: potential cannabis synergy and phytocannabinoid-terpenoid entourage effects. British Journal of Pharmacology 163: 1344–1364
  2. Gertsch, J., Leonti, M., Raduner, S., Racz, I., Chen, J.Z., Xie, X.Q., Altmann, K.H., Karsak, M. and Zimmer, A. (2008) Beta-caryophyllene is a dietary cannabinoid
  3. Yoon, W.J.; Moon, J.Y.; Song, G.; Lee, Y.K.; Han, M.S.; Lee, J.S.; Ihm, B.S.; Lee, W.J.; Lee,N.H.; Hyun, C.G. Artemisia fukudo essential oil attenuates LPS-induced inflammation by suppressing NF-κB and MAPK activation in RAW264.7 macrophages. Food Chem. Toxicol.2010, 48, 1222-1229.
  4. Menichini, F.; Conforti, F.; Rigano, D.; Formisano, C.; Piozzi, F.; Senatore, F. Phytochemical composition, anti-inflammatory and antitumour activities of four Teucrium essential oils from Greece. Food Chem. 2009, 11, 670-686.
  5. Kim, J.-Y.; Oh, T.-H.; Kim, B.J.; Kim, S.-S.; Lee, N.H.; Hyun, C.-G. Chemical composition and anti-inflammatory effects of essential oil from Farfagium japonicum flower. J. Oleo Sci. 2008,57, 623-628.
  6. Sousa, O.V., Silvério, M.S., Del‐Vechio‐Vieira, G., Matheus, F.C., Yamamoto, C.H. and Alves, M.S. (2008) Antinociceptive and anti-inflammatory effects of the essential oil from Eremanthus erythropappus leaves
  7. Dutra, R.C.; Fava, M.B.; Alves, C.S.C.; Ferreira, A.P.; Barbosa, N.R. Antiulcerogenic and anti-inflammatory activities of the essential oil from Pterodon emarginatus seeds. J. Pharm.Pharmacol. 2009, 61, 243-250.
  8. Wildwood C: The Encyclopedia of Aromatherapy. Rochester, Vt: Healing Arts Press, 1996.

 

Viola Brugnatelli

Viola Brugnatelli is a Neuroscientist specialised in Cannabinoid circuitry & GPCRs signalling. Her academy and research training let her gain extensive experience on medical cannabis and terpenes both from preclinical as well as clinical perspective. In her vision, collective human knowledge behold the power for overall improvement of life, thus, it should be accessible and shareable. Viola is Founder of the science online magazine Nature Going Smart, and works as a consultant for companies & individual patients, as a speaker at seminars and workshops and as a lecturer in a CME course on Medical Cannabis in Italy, at the University of Padua.

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