Estudio canabicos em Esclerose Multipla: uma revisão
Tradução: André Osava
Entre os anos de 1980 e 1990, os estudos publicados sobre canabinoides e sua eficácia no tratamento da espasticidade (aumento patológico do tônus muscular, como hipertonia e hiperreflexia, causando dor, limitação do movimento e degeneração) de EM (Esclerose Múltipla) eram, em sua maioria, estudos isolados, com poucos participantes, enfraquecendo a validade dos mesmos.
Para uma visão geral dos estudos previamente publicados, cheque o trabalho de KARST e colaboradores [1] e CORREIA DE SÁ e colaboradores [2].
Em 2003, o primeiro estudo de larga escala foi publicado, onde foram examinados os efeitos de extratos a base de Cannabis (2,5mg de THC + 1,25mg de CBD + 5% de outros canabinoides, 4 semanas iniciais de titulação e ajuste de dose de acordo com efeitos adversos apresentados, até um máximo de 25mg de THC diariamente, peso-dependente) contra THC puro (Marinol, com cápsulas orais), controlados por placebo em uma população de 630 pacientes em fase moderada a severa de Esclerose Múltipla [3].
Uma mudança na frequência da espasticidade foi examinada ao longo das 15 semanas do estudo e evidências de efeitos benéficos dos canabinoides em dor e espasticidade foram notadas; no entanto, de acordo com a escala de Ashworth, a diferença estimada na média dos scores de redução foram baixas, diferenciando-se dos testes de auto avaliação, onde ambos os grupos ativos (sob tratamento) reportaram uma melhora muito significativa em espasticidade, qualidade do sono, depressão e dor, comparativamente aos grupos placebo.
Além disso, uma melhora significativa em caminhada de 10 metros temporizada foi estabelecida após uso de longo prazo de medicamentos à base de Cannabis [4]
Para este estudo, acompanhou-se os pacientes por 12 meses, os quais 80% dos participantes permaneceram até o final, grande parte dos grupos ativos. Durante o curso do estudo, o Rivermead Mobility Index (RMI), que é o índice de Rivermead de capacidade de mobilidade em doenças debilitantes, mostrou melhoras significativas nos scores, diferentemente da escala de Ashworth, que demonstrou melhoras moderadas para ambos os grupos ativos [5].
As inconsistências dos resultados em estudos iniciais, investigando medicamentos à base de Cannabis, foram associados principalmente por parâmetros de medidas impróprios.
Em 2006, WADE e colaboradores publicaram outro estudo acerca da eficácia no tratamento dos sintomas de EM, com o uso de um spray à base de Cannabis (Sativex), uma mistura de THC e CBD (1:1), que foi administrada diariamente ao longo de 10 semanas, para 137 pacientes [6].
Neste estudo, a mudança na espasticidade foi medida, exclusivamente, com escala visual, sendo que os efeitos em espasticidade foram extraordinários. Em relação ao placebo, a redução média em espasticidade descrita pelos pacientes usando o Sativex foi de 54,6%. Estes resultados foram confirmados com um acompanhamento de 74 semanas, que constatou que a melhora perdurou durante esse período.
Estes números não são levianos, considerando que 88% dos pacientes recomeçaram o uso de medicamentos à base de Cannabis voluntariamente.
Aparentemente, decidiu-se que a escala de Ashworth não era adequada para medir mudanças na espasticidade e, em 2007, uma escala de pontuação numérica (NRS), totalmente aprovada por comitê foi criada, com escala de 0 a 10, e decidida pelo próprio paciente.
O grupo de COLLINS e colaboradores, usaram este método para avaliar as propriedades de redução de espasticidade do Sativex para 189 pacientes com EM [7]. Para este estudo (que durou 6 semanas), a dose diária máxima permitida foi de 48 sprays, e demonstrou uma impressionante diminuição na espasticidade pelo score de NRS, para o grupo ativo deste estudo. A pontuação do NRS em 6 semanas foi de 1,18 par o Sativex, comparado ao placebo, significando que 40% dos sujeitos alcançaram mais de 30% de melhora nos sintomas.
Em 2010, o grupo de WADE e colaboradores [9], testou o Sativex com 666 pacientes de EM, medindo os resultados com uma escala visual analógica, uma NRS, bem como uma Impressão global de mudança (três escalas definidas para medir a melhora de sintomas em EM), concluindo que o Sativex reduz a espasticidade e é bem tolerado entre os pacientes.
Um design diferente foi aplicado pelo grupo de Novotna, que investigou os efeitos do Sativex durante 12 semanas, apenas com participantes de um estudo preliminar, que identificou “respondentes primários” ao spray de Cannabis [8].
O estudo preliminar, de 4 semanas, visou selecionar os pacientes de EM que respondiam prontamente ao medicamento à base de Cannabis, que demonstraram pelo menos 20% de redução na espasticidade pelos scores de NRS, que selecionou 272 de 572.
Apesar da dose diária máxima de sprays ser de ¼ do estudo original de COLLINS, o NRS demonstrou uma diminuição de 3,01 pontos (baseline=6,91; endpoint=3,9) para espasticidade com o uso de Sativex, resultado este que foi acelerado pelo desenho do estudo.
Para tratar o ceticismo, um estudo randomizado, controlado por placebo, de 5 semanas, que administrou o Sativex durante a retirada gradual do uso de nabiximols, demonstrando os efeitos benéficos do Sativex [9].
Efeitos Adversos
Assim como qualquer substância, endógena (criada pelo próprio corpo humano) ou exógena (que é administrada de fora do corpo), apresenta efeitos benéficos, assim como riscos associados. Na farmacologia, o medicamento é considerado seguro quando os efeitos benéficos são superiores aos riscos associados, em determinada dose.
Obviamente, medicamentos à base de Cannabis não são diferentes; não é sem motivos que o uso recreativo da Cannabis é banido por seus efeitos psicotrópicos (efeitos que modificam o funcionamento cerebral, podendo ou não causar dependência). Portanto, é imprescindível pesquisar o assunto, para examinar todos os receios associados ao seu uso.
Antes de continuar lendo, no entanto, gostaríamos de desafiá-lo a pegar qualquer medicamento que possua em casa, e observar a bula deste medicamento. Procure os efeitos adversos declarados e leia a seção. Provavelmente, nenhum deles é desejável, não é mesmo?
É importante lembrar isso, portanto, para ler o restante deste artigo. Pense o quão fácil nos expomos ao risco de amnesia e hemorragia interna para tratar insônia ou uma gripe.
Como constatado por vários relatórios, o resultado da tolerância de medicamentos à base de Cannabis foi bom, com efeitos adversos esporádicos, variando na escala do “não sério”, como tontura, torpor, desorientação, concentração comprometida e dificuldade de se manter de pé.
Para resolver estes efeitos, um grande estudo de segurança foi realizado por WADE e colaboradores [9]. Examinando 137 pacientes de EM, usando até 48 sprays diários de Sativex, que concluiu que a terapia com canabinoides resulta em efeitos adversos sérios, em relação ao placebo. Novamente, tontura foi o efeito adverso mais reportado por 17 pacientes que decidiram desistir do estudo. Além disso, o uso do spray de Cannabis aparenta induzir secura da boca e, em alguns casos, até mesmo irritação da mucosa.
Para diminuir o risco de efeitos adversos, é sugerido planejar sua dose cuidadosamente, ajustando-a na ocorrência de efeitos adversos graves. Seu médico preparará a titulação de sua dose, assim como rever sua dose periodicamente.
A maior preocupação com pacientes de EM é sua vulnerabilidade a sintomas psiquiátricos, como depressão, comprometimento cognitivo e fadiga. Em adição, diminuição da velocidade de processamento e memória verbal comprometida são comumente associadas a progressão da EM.
Uma série de estudos investigou os efeitos neuropsicológicos de extratos à base de Cannabis não induz o declínio cognitivo que é associado ao uso amplo de Cannabis recreativa [11].
Por exemplo, os grandes motivos de más experiências com Cannabis são associados a Euforia/ depressão, tolerância, abstinência, indução a psicose ou déficits cognitivos; e, mesmo assim, em um estudo de meta-análise acerca de todos os estudos sobre Sativex [12], a euforia foi relatada por 2,2% dos pacientes, depressão em 2,9% e tolerância e abstinência não foram relatadas, mesmo em interrupção total da terapia.
Entre todos os participantes dos estudos, apenas 3 casos de psicose e 10 de alucinação e remissão de sintomas causaram desistência do estudo.
É importante considerar os traços de personalidade antes de participar deste tipo de estudo; pessoas com condições psiquiátricas ou histórico de dependência não devem participar destes estudos.
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Lista de referências
1) Karst M., Wippermann S., Ahrens J. (2010) Role of cannabinoids in the treatment of pain and (painful) spasticity. Drugs 70: 2409–2438
2) Correia de Sa J., Airas L., Bartholome E., et al. (2011) Symptomatic therapy in multiple sclerosis – a review for a multimodal approach in clinical practice. Therap Adv Neurol Disord 4: 139–168.
3) Zajicek J, Fox P, Sanders H, Wright D, Vickery J, Nunn A, Thompson A, UK MS Research Group: Cannabinoids for treatment of spasticity and other symptoms related to multiple sclerosis (CAMS study): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet 2003, 362:1517-1526.
4) Zajicek JP, Sanders HP, Wright DE, et al. Cannabinoids in multiple sclerosis (CAMS) study: safety and efficacy data for 12 months follow up. J Neurol Neurosurg Psychiatry
5) Killestein J, Hoogervorst EL, Reif M, Kalkers NF, Van Loenen AC,Staats PG, Gorter RW, Uitdehaag BM, Polman CH: Safety, tolerability, and efficacy of orally administered cannabinoids in MS. Neurology 2002, 58:1404-1407
6) Wade D., Makela P., House H., Bateman C., Robson P. (2006) Long-term use of a cannabis-based medicine in the treatment of spasticity and other symptoms in multiple sclerosis. Mult Scler 12: 639–645.
7) Collins C., Davies P., Mutiboko I., Ratcliffe S. (2007) Randomized controlled trial of cannabis-based medicine in spasticity caused by multiple sclerosis. Eur J Neurol 14: 290–296
8) Novotna A., Mares J., Ratcliffe S., et al. (2011) A randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, enriched-design study of nabiximols* (Sativex((R)) ), as add-on therapy, in subjects with refractory spasticity caused by multiple sclerosis. Eur J Neurol 18: 1122–1131.
9) Wade D., Collin C., Stott C., Duncombe P. (2010) Meta-analysis of the efficacy and safety of Sativex (nabiximols), on spasticity in people with multiple sclerosis. Mult Scler 16: 707–714.
10) Notcutt W., Langford R., Davies P., Ratcliffe S., Potts R. (2012) A placebo-controlled, parallel-group, randomized withdrawal study of subjects with symptoms of spasticity due to multiple sclerosis who are receiving long-term Sativex® (nabiximols). Mult Scler 18: 219–228.
11) Papathanasopoulos P., Messinis L., Lyros E., Kastellakis A., Panagis G. (2008) Multiple sclerosis, cannabinoids, and cognition. J Neuropsychiat Clin Neurosci 20: 36–51
12) Robson P. (2011) Abuse potential and psychoactive effects of delta-9-tetrahydrocannabinol and cannabidiol oromucosal spray (Sativex), a new cannabinoid medicine. Expert Opin Drug Saf 10: 675–685
